熱分析在中、西藥分析鑒定中的應(yīng)用
時間：2020-06-15 14:19 點擊次數(shù)：161
作者：孫續(xù)
提要?綜述了熱分析技術(shù)的基本原理，方法分類，在中、西藥分析鑒定中的應(yīng)用情況，并對熱分析技術(shù)與其它分析儀器及計算機聯(lián)合使用的情況作了介紹。??
關(guān)鍵詞：熱分析，差熱分析(differential?thermal?analysis,DTA)，差示掃描量熱法(differential?scanning?calorimentry,?DSC)，?熱重分析(thermogravimetry,TG)
熱分析技術(shù)是研究物質(zhì)在加熱或冷卻過程中產(chǎn)生某些物理變化和化學變化的技術(shù)。自1887年Lechatelier提出差熱分析至今已發(fā)展成為一門專門的熱分析技術(shù)。因其具有方法靈敏、快速、準確等優(yōu)點，該技術(shù)及其分析儀器也得到快速發(fā)展。不久Sadtler的DTA標準圖譜集，熱分析專著《Thermal?analysis》也相繼面世。熱分析技術(shù)在藥物分析領(lǐng)域也廣泛應(yīng)用，如化學藥品的鑒別、理化常數(shù)測定、純度考查、穩(wěn)定性考察以及近年來對中藥活性成分的研究、中藥材真?zhèn)纹返蔫b別、中藥制劑質(zhì)量分析等［1］。目前，一些發(fā)達國家已把熱分析方法作為控制藥品質(zhì)量的主要方法之一。?
1.1?差熱分析(differential?thermal?analysis,DTA)??
DTA是zui先發(fā)展起來的熱分析技術(shù)。當給予被測物和參比物同等熱量時，因二者對熱的性質(zhì)不同，其升溫情況必然不同，通過測定二者的溫度差達到分析目的。以參比物與樣品間溫度差為縱座標，以溫度為橫座標所得的曲線，稱為DTA曲線。??
1.2?差示掃描量熱法(differential?scanning?calorimentry,?DSC)????DSC是在DTA基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種熱分析方法［3～5］。由于被測物與參比物對熱的性質(zhì)不同，要維持二者相同的升溫，必然要給予不同的熱量，通過測定被測物吸收(吸熱峰)或放出(放熱峰)熱量的變化，達到分析目的。以每秒鐘的熱量變化為縱座標，溫度為橫座標所得的曲線，稱為DSC曲線，與DTA曲線形狀相似，但峰向相反。?
1.3?熱重分析(thermogravimetry,TGA)?
TGA是一種通過測量被分析樣品在加熱過程中重量變化而達到分析目的的方法［6］。即將樣品置于具有一定加熱程序的稱量體系中，測定記錄樣品隨溫度變化而發(fā)生的重量變化。以被分析物重量(%)為縱座標，溫度為橫座標的所得的曲線即TGA曲線。其它尚有導數(shù)熱重量分析、熱機械分析(TMA)、質(zhì)譜差示分析等。
2?熱分析技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用??
由于熱分析法是研究物質(zhì)在程序升、降溫過程中所發(fā)生的各種物理和化學變化過程，且具有儀器操作簡便、準確度高、靈敏快速、不須作預(yù)處理以及試樣微量化等優(yōu)點，將其與先進的檢測儀器及計算機系統(tǒng)聯(lián)用，可獲得大量可靠和廣泛的信息，因此它是一類多學科通用的分析測試技術(shù)［2］。?
熱分析技術(shù)常用于新藥研究中。藥物分析中應(yīng)用zui多的是將TGA與DSC聯(lián)合使用。熱分析技術(shù)可用于判斷藥物的熔點，確定藥物的結(jié)晶水，測定藥物的純度，處方及輔料篩選等。
熔點是衡量藥物質(zhì)量的重要指標之一。確定藥物的熔點需確定這個藥物是熔融同時分解還是熔點，再確定其熔融同時分解或熔點的具體溫度。如果采用歷版中國藥典收載的毛細管測定法，很難作到準確判斷。如采用DSC與TGA相結(jié)合進行測定，則可對其作出準確的判斷。
利用熱分析技術(shù)測定藥品純度的理論依據(jù)是范德霍夫方程，即藥品熔點的下降與雜質(zhì)存在的克分子分數(shù)成正比。采用逐步加熱程序技術(shù)(step?heating?programming?technique)可擴大測定范圍簡化測定過程并縮短測定時間［7］。但此方程的適用條件為被測藥物不能熔融同時分解，并藥物與共存雜質(zhì)之間不得形成固溶劑。當不需要得到藥物的準確純度時，可采用與對照品同時測定DSC或TGA曲線，通過分析熱分析曲線來確定藥物的純度。?
不同晶型的藥物具有不同的生物利用度，因而具不同療效。區(qū)別藥物的晶型，過去通常采用紅外分光光度法和X-射線衍射法。后來常用DSC或DTA分析法。用熱分析技術(shù)不僅可區(qū)別同一藥物的不同晶型，而且還可提供其熱力學變化過程，為選擇轉(zhuǎn)晶條件提供依據(jù)［8］。如對甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、頭孢新酯等［9～10］的多晶型研究。徐堅等［11］還用熱分析技術(shù)研究了甲氧氯普胺兩種晶型的互變條件及各自的溶解熱。
不少的藥物存在差向異構(gòu)體，同一藥物不同的差向異構(gòu)體之間，其生物利用度不同。侯美琴等［12］報導了用DTA和DSC分析雙炔失碳的差向異構(gòu)體，測定出其中Α體的純度，并為其制劑的劑量調(diào)整提供依據(jù)。
確定藥物分子中有無結(jié)晶水和結(jié)晶水的個數(shù)，過去常用卡氏水份測定法或在一定條件下測定干燥失重來決定。這些方法很難區(qū)分是分子中的結(jié)晶水還是吸附水。采用DSC-TG技術(shù)則可解決此問題［13］。??
熱分析技術(shù)可用于藥物制劑中活性成分的定性分析、定量分析和藥物與輔料間的相互作用以及處方的設(shè)計。1980年有人報道不經(jīng)分離直接用DSC技術(shù)測定磺胺類藥物、硝基呋喃類藥物以及解熱鎮(zhèn)痛類藥物的膠囊劑和片劑。近年有文獻［14～16］報道用DSC考察了制劑中，活性成份間及活性成份與輔料間是否發(fā)生反應(yīng)，即通過觀察各活性成份、輔料以及制劑的DSC曲線的差異，發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)新峰，以達到考察它們間是否相容，可否進行配伍的目的。
湯啟昭［17］利用熱分析技術(shù)研究了葡萄糖酸亞鐵固體的穩(wěn)定性，并與氣相色譜分析結(jié)合，提高了熱分析的研究水平；武鳳蘭［18］用熱分析技術(shù)研究了固體藥物對乙酰氨基酚的分解動力學。
熱分析技術(shù)用于藥材及中成藥的鑒別、純度測定、藥物與賦形劑的篩選和組分分析和礦物藥的分析已有報道［1，19］。??
用差熱分析對國產(chǎn)的五種商品類藥材進行鑒別；對關(guān)黃柏與川黃柏進行鑒別；對九種(SONG)木屬的藥材進行研究，從而為(SONG)木屬藥材的鑒別提供了一種新的方法；用熱分析鑒別馬寶、花鹿茸、女真子及其混淆品等。?
3.2?復(fù)方制劑中的相互作用考察及處方研究??
陳振江等［20］較全面地介紹了熱分析技術(shù)在藥劑學中的應(yīng)用。倪維驊［21］用DSC考察了處方中各賦形劑的相互作用，并將各常見輔料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC圖譜，原始數(shù)據(jù)存入微機，編制出檢索程序。為中藥制劑的賦形劑篩選提供了參考。
文獻［22］用差熱分析研究了生脈散、四逆湯、參附湯等復(fù)方中藥提取物成份間的相互作用，并用DTA曲線峰形與峰位的變化"三點法"規(guī)則分析各處方藥材提取物相互配伍的DTA曲線，從而探討了用DTA研究復(fù)方中藥提取物相互作用的方法。
綜上所述，熱分析技術(shù)的理論及其儀器已逐漸成熟并完善，熱分析技術(shù)與氣相色譜儀的聯(lián)用及在微機上建立數(shù)據(jù)庫［23］等，均為該技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)造了條件，使其在藥物分析中廣泛應(yīng)用。在藥物的鑒別，合成藥物中間體的控制，熔點、晶型和光學活性的測定，結(jié)晶水的確定，處方和輔料的篩選，藥物的穩(wěn)定性，包裝材料的選擇等方面都得到了較好的應(yīng)用。國外已將其作為新藥研究和藥物質(zhì)量控制、藥品生產(chǎn)工藝控制等的常規(guī)方法。1998年衛(wèi)生部藥品生物制品鑒定所舉辦了熱分析技術(shù)學習班，為今后將熱分析技術(shù)在藥物分析上的推廣應(yīng)用作了一定的準備。這說明熱分析技術(shù)在我國的藥物分析領(lǐng)域里也得到了一定的重視。其推廣和應(yīng)用對新藥的開發(fā)，保證藥品質(zhì)量，提高藥物分析水平都將起到一定促進的作用。熱分析在藥物研究中的應(yīng)用還有許多，它給藥物研究帶來了許多方便。隨著熱分析技術(shù)和其儀器的迅速發(fā)展和更新，其應(yīng)用將會給人們帶來更多方便。
1?陳振江，許臘英，毛維倫等.熱分析技術(shù)在中藥及其制劑質(zhì)控中的應(yīng)用.中草藥，1994，25(9)∶493??
2?陳鏡泓，李傳儒編著.熱分析及其應(yīng)用[M].北京:北京大學學出版社，1985.
3?Watson?ES,?O'neill?MJ,?Justin?J,?et?al.?A?differential?scanning?calorimeter?for?quantitative?differential?thermal?analysis.?Anal?Chem,?1964,?36(7)∶1233?
4?Reubke?R,?Mollica?JA.?Application?of?differencial?scanning?calorimetry?in?pharmaceutical?analysis.?J?Pharm?Sci,?1967,?56(7)∶822??
5.Plato?C,?Glasgow?AR.?Differential?scanning?calorimetry?as?general?method?for?determing?the?purity?and?heat?of?fussion?of?high-purity?organic?chemicals.?Application?to?95?compounds.?Anal?Chem,?1969,?41(2)∶330??
6?Brandley?WS,?Wendlandt?WW.?Automated?ther-moanalytical?techniques:an?automated?thermobalance.Anal?Chem,?1971,?43(2)∶223??
7?Staub?H,?Perron?W.?New?method?of?purity?dtermination?by?means?of?calorimetric?differential?thermal?analysis.?Anal?Chem,?1974,?46(2)∶128?
8?Grandy?LT,?Hays?SE,?King?RH,?et?al.?Drug?purity?profiles.?J?Pharm?Sci,?1973,?62(3)∶456??
9?徐莉英，蘇德森，李紹順.多沙唑嗪的多晶型研究.中國藥物化學雜志，1995，5(4)∶266??
10?李振華，平其能，朱穎等.頭孢呋新酯的多晶型研究.中國藥科大學學報，1997，28(1)∶23?
11?徐堅，平其能，劉國杰.甲氧氯普胺多晶型特性研究.中國藥科大學學報，1996，27(12)∶722??
12?侯美琴，曹小斐.雙炔失碳酯差向異構(gòu)體的分析.中國藥學雜志，1994，29(11)∶682?
13?鄭俊民.多相脂質(zhì)體(139)液晶態(tài)的物理特性觀察.藥學學報，1982，17(1)∶942??
14?何平.用差熱分析和漫反射分析考查核黃素、煙酰胺與片劑輔料的相互作用.中國藥學雜志，1993，(11)∶665??
15?曹勁松，彭志英.Β-環(huán)狀糊精與膽固醇的包合物結(jié)構(gòu)研究.食品與發(fā)酵工業(yè)，1996，25(3)∶8??
16?武風蘭.熱分析法在氨酚待因片劑型設(shè)計中的應(yīng)用.沈陽藥學院學報，1992，(2)∶84?
17?湯啟昭，王祚鳳，陳頌儀等.熱分析法研究葡萄糖酸亞鐵固體的穩(wěn)定性(Ⅰ).中國藥科大學學報，1987，18(1)∶16??
18?武風蘭，艾立成，蘇德森.熱分析法對固體藥物對乙酰氨基酚分解動力學的研究.沈陽藥學院學報，1990(1)∶36，49??
19?張貞麗.差熱分析在中藥礦物藥分析中的應(yīng)用.山東醫(yī)藥工業(yè)，1985，(2)∶13??
20?陳振江，陳貽山.熱分析技術(shù)在藥劑學中的應(yīng)用.中成藥，1995，17(9)∶43?
21?倪維驊，唐穎.差示掃描量法熱法用作藥物制劑的配方篩選和組分分析.藥物分析雜志，1989，9(1)∶41??
22?何琴，侯世祥，賀英菊等.復(fù)方中藥提取物相互作用的差示熱分析研究初探.中草藥，1995，26(11)∶576??
23?倪維驊，唐穎.差示掃描量熱法與微機數(shù)據(jù)庫在藥物制劑分析中的應(yīng)用.醫(yī)藥工業(yè)，1988，19(5)∶209
